Přírodní buňky zabijáka a neplodnost: Co je třeba vědět

Teorie, testy a léčby, které jsou poněkud kontroverzní

Více o výzvách v oblasti plodnosti

V tomto článku

Přírodní zabíječské buňky a jejich možné spojení s nevysvětlitelnou neplodností, opakovaným selháním implantace embryí IVF a opakovaným potratem je ve světě plodnosti horkým, ale kontroverzním tématem.

Zde je to, co potřebujete vědět, abyste mohli činit informovaná rozhodnutí o testování a léčbě přirozených zabijáckých buněk.

Typy NK buněk

Navzdory jejich negativně znějícímu jménu nejsou přírodní zabijácké buňky „nepřítelem“. Jsou základní součástí imunitního systému. Existuje celá řada přírodních zabijáckých buněk v závislosti na tom, kde jsou v těle a na jejich molekulárním složení. Mírné molekulární variace mohou mít velký vliv na to, jak buňky působí v těle.

Při diskusi o plodnosti existují dva druhy přírodních zabíječských buněk, které je třeba znát a porozumět jim: periferní přirozené zabíječské buňky a přirozené zabíječské buňky dělohy.

Periferní přirozené zabíječské buňky

Přírodní zabíječské buňky, které cirkulují v krevním řečišti, jsou známé jako periferní přirozené zabíječské buňky neboli pNK. Tyto buňky jasně září pod elektronovým mikroskopem kvůli množství konkrétního buněčného antigenu (nebo molekulárního „připojení“ známého jako C16) a někdy se nazývají jasné přirozené zabíječské buňky. Světlé přírodní zabijácké buňky mohou vyvolat samodestrukci buňky.

Primárním cílem periferních přírodních zabíječských buněk je identifikovat cizí útočníky, kteří mohou ohrožovat tělo. To zahrnuje buňky infikované viry a abnormální nebo stresované buňky, jako jsou rakovinné buňky. Rozpoznání a označení cizího útočníka vede k řadě biologických událostí, které končí zničením „nepřátelské“ buňky.

Děložní přirozené zabíječské buňky

Přirozené zabíječské buňky v děloze fungují odlišným způsobem.

Přírodní zabíječské buňky, které se nacházejí v děloze, se nazývají přirozené zabíječské buňky dělohy, neboli uNK. Původně byly považovány za podmnožinu „přírodních zabijáckých buněk“, protože také měly „elektronický mikroskop“ jasný vzhled.

Buněčné přirozené zabíječské buňky však nemají „zabíjecí“ sílu periferních přirozených zabíječských buněk. Děložní přirozené zabíječské buňky mají mnohem méně „jasných“ C16 přípojek, což činí periferní přirozenou zabijáckou buňku nejsmrtelnější. Označit je jako „přírodní zabijácké buňky“ může být chyba.

Zatím úplně nechápeme, jakou roli mají přirozené zabíječské buňky dělohy, ale víme, že hrají klíčovou roli při přípravě endometria pro embryo. Zdá se také, že hrají důležitou roli ve vývoji placenty v časném těhotenství.

Diskuse

Někteří odborníci na plodnost tvrdí, že přirozené zabíječské buňky dělohy - nejhojnější imunitní buňka v děloze - jsou vysvětlením, proč některé ženy nemohou otěhotnět, po úspěšném přenosu embrya nebo opakovaně potratit nemohou získat pozitivní těhotenský test. Tito odborníci říkají, že existují testy, které mohou ukázat, zda neobvykle vysoké úrovně přírodních zabijáků jsou potenciálním problémem, a imunologické terapie, které mohou zlepšit pravděpodobnost živého narození těchto frustrovaných párů.

Existují však i jiní odborníci na plodnost, kteří tvrdí, že není dost důkazů, které by tyto testy nebo navrhované ošetření ospravedlňovaly. Tito odborníci tvrdí, že věda používaná k vysvětlení úlohy přírodních zabijáckých buněk v neplodnosti je chybná a založená na zastaralém nedorozumění jejich úlohy v reprodukci.

Ti, kteří zkoušejí a léčí přirozené zabíječské buňky, říkají, že je neetické odmítat léčbu ženám a párům, které se snaží otěhotnět - i když důkazy o této léčbě nejsou příliš silné.

Ti, kteří jsou proti testování a léčbě přírodních zabijáckých buněk, říkají, že je neetické objednávat diagnostické laboratoře a postupy, které jsou invazivní a drahé, pokud se ještě neukázaly jako užitečné. Říká se také, že je špatné vystavovat ženy imunologickým terapiím - které přicházejí se vzácnými, ale potenciálně vážnými riziky -, pokud nejsou výhody této léčby zřejmé.

Odkazy na neplodnost / potrat

Jaké je možné spojení mezi přirozenými zabiječskými buňkami dělohy a těhotenstvím (a udržováním)?

Rychlá, ale pravdivá odpověď je, že zatím nevíme (zatím).

Původní teorie byla taková, že „příliš mnoho“ přirozených zabiječských buněk dělohy by mohlo vést k tomu, že ženský imunitní systém odmítne a „napadne“ embryo. Děložní NK buňky by identifikovaly fetální buňky jako „cizí“ útočníky a označily je jako smrt. Tato teorie byla navržena k vysvětlení nevysvětlitelné neplodnosti, opakovaného potratu a opakované selhání implantace IVF. Bylo to založeno na předpokladu, že přirozené zabíječské buňky dělohy fungovaly jako ty, které cirkulují v krevním řečišti.

Mnoho odborníků na plodnost nyní uznává, že je to nepřesné. Děložní přirozené zabíječské buňky neútočí na embryo. Také se nechovají stejně jako NK buňky v krevním řečišti.

Děložní přirozené zabíječské buňky nikdy nepřijdou do přímého kontaktu s fetálními buňkami - mají pouze přímý přístup k placentárním buňkám.

Také přirozené zabíječské buňky dělohy mají výrazně méně „světlé“ buněčné vazby, což může vést k buněčné smrti. Přestože jsou zařazeny do stejné imunologické třídy buněk, mají různé role a schopnosti.

$config[ads_text5] not found

To vše neznamená, že přirozené zabíječské buňky dělohy nemusí být příčinou problémů s plodností.

Děložní NK buňky jsou naprosto nezbytné pro vývoj zdravého endometria a placentárního vývoje. Víme, že NK buňky dělohy jsou primární imunitní buňky přítomné v děloze. Víme také, že tvoří více než 30 procent endometriálních buněk vyvinutých během luteální fáze.

Není jasné, zda a jak aktivita NK buněk dělohy přispívá k neplodnosti, selhání IVF a potratu.

Testování NK buněk

Někteří odborníci na plodnost se domnívají, že abnormálně vysoké hladiny NK buněk mohou indikovat nebo být příčinou problémů s plodností. Testování přirozených zabijáků není rutinním testem plodnosti a neprovádí se na všech klinikách plodnosti. Ti, kteří nařídí testování, tak učiní pouze v případě nevysvětlitelné neplodnosti, nevysvětleného opakovaného potratu nebo opakovaného selhání implantace během léčby IVF.

Mohou být provedeny dva testy: testování periferních přírodních zabiječských buněk a testování přírodních zabíječských buněk dělohy.

Periferní testování NK buněk je krevní test a snaží se měřit procento a množství NK buněk v krevním řečišti.

Testování buněk NK v děloze lze provést pouze pomocí endometriální biopsie. To lze provést společně s dalšími testy, které ospravedlňují endometriální biopsii. Stejně jako při testování periferních přírodních zabíječských buněk je myšlenkou podívat se na množství a procento přítomných přírodních zabíječských buněk dělohy.

$config[ads_text6] not found

Endometriální biopsie zahrnuje zavedení tenkého katétru skrze děložní hrdlo a do dělohy. Svorku lze použít k ustálení nebo dilataci děložního hrdla. Jakmile je katétr umístěn do děložního čípku a do dělohy několik palců, lékař ji posouvá a jemně škrábe stěnu dělohy. Takto se odebírá vzorek.

Procedura trvá 10 až 15 minut a může způsobit křeče. Doporučuje se lék na mimoburzovní bolesti (jako je ibuprofen). Můžete zaznamenat špinění. Existuje vzácné, ale potenciální riziko infekce.

Ať už váš lékař testuje periferní nebo děložní NK buňky, neexistují žádné neobvykle vysoké hladiny NK buněk, takže hodnocení výsledků je jedinečné pro laboratoř a zkušenosti vašeho lékaře s plodností.

Problémy s testováním NK buněk

Testování NK buněk je ve světě plodnosti kontroverzní.

Neexistují žádné pevně stanovené pokyny pro to, co by bylo pro účely testování plodnosti považováno za „abnormálně“ vysoké hladiny NK buněk. Dokonce i individuální výzkumné studie na toto téma používají různé způsoby k označení „vysokého“ nebo „normálního“ výsledku testu NK buněk. Pro lékaře, kteří se domnívají, že testování NK buněk je prospěšné, vycházejí výsledky na základě svých klinických a odborných zkušeností.

Za druhé, množství přirozených zabíječských buněk přítomných v těle se výrazně liší v závislosti na mnoha faktorech, včetně:

Den cyklu (během menstruačního cyklu)
Denní čas
Nedávná nebo současná nemoc
Celková úroveň stresu
Cvičební návyky
Rod
Stáří

$config[ads_text7] not found

Díky tomu je hodnocení výsledků ještě složitější.

Zatřetí, i mezi těmi, kteří jsou pro testování přírodních zabijáckých buněk, existuje rozdíl v názorech na to, zda vám krevní testy na přírodních zabijácích buňkách mohou říct cokoli s ohledem na plodnost. Neexistuje žádné známé spojení mezi procentem nebo množstvím periferních přírodních zabiječských buněk a děložních přirozených zabíječských buněk.

A konečně, testování přirozených zabíječských buněk dělohy - považováno za lepší indikátor problémů - vyžaduje invazivní postup. Endometriální biopsie může být prováděna pro jiné účely testování plodnosti, u zjištěných problémů s plodností. Ale to, zda stojí za to riziko samotného testování buněk zabijáků, když je sporné, zda je test dokonce prospěšný, je otázkou kontroverze.

Možné ošetření

Zatímco léčba „vysokých“ problémů s NK buňkami se liší, téma je stejné - potlačit imunitní systém v naději, že to změní aktivitu NK buněk v děloze. Někteří reprodukční endokrinologové navrhnou tuto léčbu po testování buněk NK, zatímco jiní by je mohli doporučit na základě předchozí historie. (Například pokud došlo k opakovanému nevysvětlitelnému selhání implantace embrya IVF.)

Intravenózní imunoglobuliny (IVIg)

Intravenózní imunoglobulin je sterilizovaný IgG - specializované proteiny imunitní protilátky - extrahované z darů krevní plazmy. Je podáván intravenózně. Primární původní použití IVIg je pro ty, kteří mají oslabený imunitní systém, ale léčba se také používá „off label“ pro řadu nemocí, včetně podezření na problémy imunologické plodnosti.

$config[ads_text8] not found

Protože se IVIg získává z darů krevní plazmy a je zde nedostatek dodávek, náklady na léčbu mohou být velmi drahé (několik tisíc dolarů za infuzi).

U pacientů s nízkým rizikem jsou vedlejší účinky obvykle mírné a krátkodobé: bolest hlavy, horečka, zimnice, únava, nevolnost, závodní srdeční rytmus a změny krevního tlaku. Existují některá velmi vzácná, ale potenciálně závažná rizika, včetně akutního selhání ledvin a rizika život ohrožujících krevních sraženin.

Studie o tom, zda může IVIg zlepšit úspěšnost žen s anamnézou opakovaného potratu nebo opakovaného selhání implantace IVF, byly nekonzistentní. Některé studie zjistily sníženou míru potratu a zlepšení míry klinického těhotenství u žen s opakovaným selháním IVF v anamnéze. Jiné studie neprokázaly žádné významné přínosy.

Intralipidy

Intralipidy jsou intravenózně dodávané výživové doplňky vyrobené ze sójových a vaječných tuků, glycerinu a vody. Intralipidy se obvykle používají k léčbě pacientů s podvýživou související s onemocněním.

Některé možné vedlejší účinky intralipidů zahrnují bolesti hlavy, závratě, únavu, nevolnost a / nebo zvracení a pocení. Existuje velmi vzácné (méně než jedno procento) riziko potenciální život ohrožující alergické reakce.

Ve srovnání s IVIg některé studie zjistily, že intralipidy prokázaly podobné zlepšení v klinické frekvenci IVF a sníženou míru potratů. Intralipidy jsou také výrazně levnější než IVIg - stojí několik set dolarů (pro více infuzí před přenosem embryí a po pozitivním těhotenském testu) namísto tisíců dolarů, jako je IVIg.

$config[ads_text9] not found

Stejně jako u IVIg není jasné, zda intralipidy skutečně zlepšují úspěšnost IVF a snižují míru potratu. To, zda mají nebo nemají žádný vliv na přirozenou aktivitu zabijáckých buněk, je také sporné.

Některé studie ukazují přínos, ale mnohé z těchto studií jsou malé. Jiné studie nezjistily lepší těhotenský úspěch.

Orální Prednisolone

Prednisolon je kortikosteroid, který se používá k léčbě nejrůznějších nemocí a chorob. Některé příklady zahrnují alergické reakce, astma, artritidu a jiná zánětlivá onemocnění. Bylo navrženo jako potenciální léčba opakovaného potratu a opakovaného selhání implantace IVF.

Perorální prednisolon je relativně nízké riziko, pokud je užíván na krátkou dobu a je výrazně levnější než intralipidy nebo infuze IVIg. Některé běžné nežádoucí účinky prednisolonu zahrnují zvýšení chuti k jídlu, přibývání na váze, podrážděnost a vznik kulaté nafouklé tváře.

Jedním z hlavních problémů prednisolonu je časté pokračování několika týdnů po početí. Přednizolon je považován za lék kategorie D podle FDA. Výzkumy zjistily, že prednisolon zvyšuje riziko rozštěpu rtu a může u novorozenců snížit porodní hmotnost. Nejsou známa všechna potenciální rizika pro nenarozené dítě.

Některé studie zaznamenaly zlepšení výsledků s prednisolonem, zatímco jiné ruce nenalezly výhodu.

Slovo z velmi dobře

Každé ošetření plodnosti přichází s potenciálními riziky. To platí pro zavedené léčby a pro ty, které jsou novější. Spor o přírodní zabijácké buňky a jejich role v plodnosti - spolu se sporem o to, zda jsou léčby skutečně prospěšné - mohou přinést matoucí zážitek.

$config[ads_text10] not found

Odborné zkušenosti a názory vašeho lékaře budou mít pravděpodobně dopad na to, zda jste navrhli toto testování nebo léčbu. Neváhejte a získejte druhý názor. Pokud se rozhodnete to zkusit, pamatujte, že v některých kruzích plodnosti je to stále považováno za experimentální. Pokud se rozhodnete tuto léčbu vzdát, vězte, že neprojdete léčbou „zázraku“.

Zdroje článku

Chong HP, Quenby SM. "Přírodní zabíječské buňky a reprodukční zdraví." Porodník a gynekolog 2016; 18: 91–7. DOI: 10, 1111 / to.12256.

Dakhly DM1, Bayoumi YA2, Sharkawy M2, Gad Allah SH2, Hassan MA2, Gouda HM2, Hashem AT2, Hatem DL2, Ahmed MF2, El-Khayat W2. "Intralipidová suplementace u žen s opakujícím se spontánním potratem a zvýšenou hladinou přirozených zabijáckých buněk." Int J Gynaecol Obstet. 2016 Dec; 135 (3): 324-327. DOI: 10, 016 / j.ijgo.2016.06.026. Epub 2016 30. srpna.

Li J1, Chen Y, Liu C, Hu Y, Li L. Intravenózní léčba imunoglobulinem pro opakované selhání IVF / ICSI a nevysvětlitelnou neplodnost: systematický přehled a metaanalýza. Am J Reprod Immunol . 2013 Dec; 70 (6): 434-47. DOI: 10, 1111 / aji.12170.

Moffett A1, Shreeve N2. "Nejprve nepoškozujte: buňky přirozeného zabijáka dělohy (NK) při asistované reprodukci." Hum Reprod . 2015 Jul; 30 (7): 1519-25. DOI: 10, 1093 / humrep / dev098. Epub 2015 7. května.

Polanski LT, Barbosa MA, Martins WP, et al. Intervence ke zlepšení reprodukčních výsledků u žen se zvýšenými přirozenými zabíječskými buňkami podstupujícími techniky asistované reprodukce: systematický přehled literatury. Hum Reprod. 2014; 29 (1): 65-75. DOI: 10, 1093 / humrep / det414. Epub 2013 20. listopadu.

Robertson SA1, Jin M2, Yu D3, Moldenhauer LM4, Davies MJ4, Hull ML4, Norman RJ5. Kortikosteroidní terapie při asistované reprodukci - potlačení imunity je chybný předpoklad. Hum Reprod . 2016 říjen; 31 (10): 2164-73. DOI: 10, 1093 / humrep / dew186. Epub 2016 2. září.

Pytle G1. Dost! Zastavte argumenty a pokračujte ve vědě o testování přírodních zabijáků. Hum Reprod . 2015 Jul; 30 (7): 1526-31. DOI: 10, 1093 / humrep / dev096. Epub 2015 7. května.

Reprodukční imunologie

Selhání implantátu a potrat po IVF jsou velmi časté. To samozřejmě platí i pro přirozená těhotenství, ale pokud pár zaplatil za léčbu tisíce liber, touha vysvětlit takové události může být přílišná. Někteří klinici nabídli odpověď na tuto otázku ve formě buněk Natural Killer. Tyto přirozeně se vyskytující buňky jsou údajně vedeny k vyšší míře potratu, když jsou jejich úrovně příliš vysoké. Jsou však tyto buňky opravdu klíčem k pochopení potratu nebo jsou jednoduše přirozeně se vyskytujícím jevem, který některé části odvětví plodnosti používají jako obětního beránka?

Co jsou to přirozené zabíječské buňky?

Přírodní zabíječské buňky v krvi jsou přirozeně se vyskytující buňky, které hrají zásadní roli v imunitním systému. Jsou to lymfocyty (bílé krvinky), které jsou produkovány v kostní dřeni, slezině a dalších částech těla před cirkulací v krvi. Účelem těchto buněk je rozpoznat a zacílit na buňky, které nepatří k tělu, např. Nádory, viry, bakterie. Jsou také důležité v adaptivní imunitní reakci, kdy se tělo stává imunním vůči infekcím, se kterými se dříve setkalo.

Zdá se, že přirozené zabíječské buňky v děloze mají podobné rysy jako buňky v krvi, ale jejich role není známa; věří se, že mohou hrát roli při zprostředkování rozhraní placenty mezi matkou a plodem.

Přírodní zabíječské buňky a těhotenství

Od padesátých let bylo navrženo, že buňky Natural Killer mohou hrát roli v těhotenství. V 60. letech bylo objeveno, že v endometriu jsou buňky s podobnými vlastnostmi jako buňky přirozeného zabijáka, zejména na rozhraní mezi matkou a plodem. Od té doby bylo navrženo, že tyto buňky mohou rozpoznávat embryo jako cizí těleso a napadnout ho, což vede ke zvýšenému riziku potratu. Ti klinici, kteří se přihlásili k této teorii, často nabízejí pacientům léčbu imunitního moderování ve formě léčby steroidy, intralipidy nebo intravenózního imunoglobulinu.

Spory obklopující buňky Natural Killer

Rozdíl mezi krví a buňkami přirozeného zabíječe dělohy: Jednou z největších kritik teorie zabíječských buněk je to, že zabíječské buňky nalezené v děloze mají úplně jinou funkci než buňky nalezené v krvi. Zatímco buňky Natural Killer, které se nacházejí v krvi, se používají k cílení a zabíjení cizích těl, zdá se, že buňky v děloze neslouží této funkci vůbec. Místo toho bylo navrženo, že buňky přirozeného zabíječe dělohy hrají zásadní roli při remodelaci krevních cév v matce, takže matka i plod dostávají dostatečný přísun krve. Ve skutečnosti, některé výzkumy odhalily, že nízká hladina buněk přirozeného zabijáka v děloze může skutečně bránit těhotenství a možná vést ke sníženému růstu plodu a dokonce k potratu, což je přesný výsledek, který se praktici snaží léčbou buněk přirozeného zabijáka vyhnout. Navrhnout, aby buňky přirozeného zabíječe dělohy plní stejné funkce jako krevní buňky, zabíjejí buňky přirozeného zabíjení, je proto zavádějící a potenciálně velmi škodlivé, pokud jsou tyto buňky ve skutečnosti důležité pro vývoj plodu.

Měření buněk přirozeného zabijáka:

Dalším problémem s buňkami Natural Killer je to, že neexistuje standardizovaný způsob jejich měření. Měření přirozených zabíječských buněk se často provádí z počtu periferně cirkulujících krevních buněk skrze vzorek žilní krve, který, jak je uvedeno výše, nemá žádný vztah k buňkám v děloze. Krevní testy k měření hladin buněk přirozeného zabijáka jsou proto nevhodné v souvislosti s tím, co se děje v děloze, přesto je stále používáno některými klinikami k diagnostice „zvýšených“ hladin buněk přirozeného zabijáka. Naopak, pokud jsou testy prováděny na sliznici dělohy získáním biopsie, stále neexistuje žádná standardizovaná metoda pro testování. Počty přirozených zabijáků se liší v závislosti na době v menstruačním cyklu a vrstvě testovaného epitelu. Rovněž neexistuje shoda v tom, co představuje „neobvyklou“ úroveň buněk přirozeného zabijáka. Vědci uvedli, že ačkoliv procento buněk u zdravých zdravých žen se pohybuje od 5 do 29%, některé kliniky informují klienty, že procento nad 12% je „zvýšené“ a vyžaduje léčbu.

Důkaz, že buňky přirozeného zabijáka jsou škodlivé:

Ačkoli zastánci teorie buněk Natural Killer poukazují na studie, které podporují použití léčby buňkami Natural Killer, obecná shoda mezi vědeckou komunitou je taková, že důkazy jsou slabé. Většina studií neodhalila žádnou korelaci mezi hladinami buněk přirozeného zabijáka a potratem a jediný důvod, proč léčba buněk přirozeným zabijákem vždy fungovala, souvisí spíše se získanou péčí a pozorností než s léčbou samotnou. Ve skutečnosti úřad pro lidskou fertilizaci a embryologii (HFEA) uvádí, že neexistuje důkaz, že imunosupresivní terapie zvyšují vaši šanci na otěhotnění. “

Nutnost ošetření plodnosti:

Pokud ve skutečnosti přirozené zabíječské buňky dělohy vedou k potratu a neplodnosti, mělo by smysl, že by léčba tohoto příčinného problému vedla ke zlepšení plodnosti a odstranila by potřebu léčby plodnosti. Většina klinik nabízejících léčbu zvýšených buněk přirozeného zabijáka to však dělá spolu s IVF a dalšími asistovanými reprodukčními technologiemi. Neexistují žádné konkrétní důkazy, které by naznačovaly, že ošetření buněk Natural Killer vede ke zlepšené míře úspěšnosti IVF.

Vedlejší efekty:

Léky podávané k léčbě vysokých hladin buněk přirozeného zabíječe mají přirozeně vedlejší účinky. Steroidy mohou například zvýšit krevní tlak a vést k diabetu a předčasnému porodu, zatímco intravenosní podání imunoglobulinu občas vede k bolestem hlavy, závratě a dokonce k selhání ledvin. To je další důvod, proč HFEA nedoporučuje léčbu buněk Natural Killer.

Závěry

V současné době není známa přesná funkce a mechanismus buněk Natural Killer v děloze. Někteří kliniky a lékaři však stále předpokládají, že buňky přirozeného zabíječe dělohy plní stejnou funkci jako buňky krve, a na tomto základě léčí pacienty. Poskytnutí důvodu selhání jejich cyklů ženám / párům může poskytnout falešnou naději a vést ke zbytečné lékařské intervenci.

Studie zkoumající tyto buňky vedly ke konfliktním výsledkům, ale většina předních vědců v této oblasti zpochybňuje, že buňky Natural Killer jsou problémem v léčbě plodnosti a těhotenství. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům, které doprovázejí ošetření buněk Natural Killer, se nezdá dostatečné zdůvodnění pro provedení tohoto testování a léčby.

Pokud se chcete dozvědět více o možnostech potratu / neimplantace, kontaktujte nás

www.createfertility.co.uk

Přirozené zabíječské buňky, potrat a neplodnost

Ashley Moffett

1 Ústav patologie, University of Cambridge, Cambridge CB2 1QP

Lesley Regan

2 Opakující se potratová klinika, Akademické oddělení porodnictví a gynekologie, Nemocnice sv. Marie, Imperial College School of Medicine, Londýn W2 1NY

Peter Braude

3 Oddělení asistované koncepce, Akademické oddělení zdraví žen Guy's, King's and St Thomas 'School of Medicine, London SE1 7EH

Krátký abstrakt

Nadšení pro nové ošetření zaměřené na přirozené zabíječské buňky u žen s reprodukčním selháním bohužel věda nepodporuje

Přirozené zabíječské buňky (NK) hrají důležitou roli v časných reakcích na virové infekce a byly také spojeny se selháním těhotenství. Nedávné zprávy v médiích a na internetu vystavily ženy nepochopitelnému množství protichůdných informací o testech na NK buňky a „lécích“ na neplodnost a potrat. Jsou založeny na předpokladu, že tyto stavy způsobuje nesprávná funkce NK buněk. Kliniky stále více nabízejí krevní testy k měření počtu a aktivity cirkulujících NK buněk. V důsledku těchto výzkumů je mnoha ženám nabízena léčba, jako jsou steroidy, intravenózní imunoglobuliny a látky blokující faktor nekrotizující tumor a. Vědecké zdůvodnění těchto testů a ošetření však není podloženo našimi současnými znalostmi o funkci děložních NK buněk.

Děložní přirozené zabíječské buňky

Přírodní zabíječské buňky (identifikované povrchovým markerem CD56) jsou dominantním typem mateřských imunitních buněk, které během tvorby placenty vyplňují sliznici dělohy. 1 Tyto NK buňky dělohy jsou také přítomny v endometriu negravidních žen, když jsou pod kontrolou ovariálních hormonů, cyklují spolu s glandulárními a stromálními kompartmenty. Po ovulaci se NK buňky dělohy prudce proliferují, takže v pozdní sekreční fázi představují nejméně 30% endometriální strómy.

Děložní NK buňky přetrvávají na počátku decidua a hromadí se ve velkém počtu v místě implantace. Zde jsou v těsném kontaktu s invazivními placentárními trofoblastovými buňkami, které transformují spirálové tepny na vysoce vodivé cévy. Tato transformace je nezbytná pro zajištění normálního přísunu krve plodu a placenty během těhotenství. Zásadní význam má to, že NK buňky dělohy se fenotypově a funkčně liší od NK buněk v periferní krvi a měly by být považovány za samostatnou lymfoidní podskupinu.

Přítomnost zjevně jedinečného typu lymfocytů v děloze při implantaci a během časné placentace je zajímavá. Nicméně, přes mnoho spekulací, funkce děložních NK buněk je zcela neznámá. Mohou ovlivnit endometrium cyklování kontrolou cévních funkcí prostřednictvím sekrece angiogenních růstových faktorů. Tímto způsobem mohou být rozhodující při rozhodování o přechodu od endometriálního zhroucení (menstruace) k decidualizaci v těhotenství. 2 Větší pozornost byla zaměřena na jejich možnou roli v regulaci fetální napájecí linky modulací strukturální adaptace děložních spirálních tepen. Toho je dosaženo invazí mateřských decidu a sousedních myometrií invazivními fetálními trofoblastovými buňkami. Invaze trofoblastů je vadná při omezení intrauterinního růstu, preeklampsie a potratu. 3 Jak NK buňky rozpoznávají trofoblast a výsledek tohoto rozpoznávání se zkoumá. Nedávno byly identifikovány receptory NK buněk, které se mohou vázat na molekuly trofoblastu MHC I. třídy, a to otevřelo nové způsoby, jak studovat funkci NK buněk dělohy. 4, 5

Imunofluorescenční světelný mikrograf lidských přirozených zabijáckých buněk

Kredit: NANCY KEDERSHA / SPL

Testování NK buněk periferní krve

Na základě předpokládaných podobností mezi NK buňkami v krvi a NK buňkami dělohy je stále častější zkoumat NK buňky v periferní krvi u žen s neplodností a opakovaným potratem. Tyto testy jsou založeny na spekulacích, že ženy s opakujícím se potratem a neplodností mají abnormality ve funkci NK buněk v děloze, a bylo naznačeno, že jsou patrné z analýzy NK buněk v krvi. 6, 7 Tento přístup má několik problémů. Za prvé, jak je uvedeno výše, děložní NK buňky se liší od buněk v periferní krvi. Vyšetření NK buněk periferní krve nám neřekne, co se děje v děloze. Toto je podobné odhadu počtu a aktivity černých kabin na Trafalgarském náměstí analýzou červených mini-kabin cirkulujících na M25.

Za druhé, procento CD56 + NK buněk v periferní krvi u zdravých jedinců se pohybuje od 5% do 29%. Navzdory tomu byl nález více než 12% NK buněk u žen s neplodností nebo potratem svévolně definován jako abnormálně zvýšený a používaný jako indikace k léčbě. 9 Procento NK buněk v krvi může být ovlivněno mnoha faktory, včetně pohlaví, etnicity, stresu a věku, ale nic nenasvědčuje tomu, že by koncentrace na horním konci normálního rozmezí byly vždy škodlivé.

Zatřetí, NK aktivita se měří řadou testů a výsledky se budou lišit v různých laboratořích. Nejběžněji používaným testem in vitro je cytotoxicita, která nemusí mít velký význam pro funkci NK in vivo. 10 Při virové infekci fungují NK buňky hlavně produkcí cytokinů. Kromě toho mají NK buňky dělohy mnohem nižší cytolytickou aktivitu než krevní NK buňky. Studiem procenta nebo cytotoxicity krevních NK buněk u žen s těhotenským selháním tedy nejsou získány žádné klinicky relevantní informace.

Děložní NK buňky při těhotenském selhání

Byly také provedeny pokusy srovnat počet NK buněk v těhotném endometriu u žen s opakujícím se potratem nebo neplodností s normálními kontrolami. 11, 12 Tyto studie jsou založeny na pochybných předpokladech, že neznámé role NK buněk se skutečně vztahují k přítomným číslům. Normálně se počty děložních NK buněk po ovulaci rychle mění a kvantifikace musí být pečlivě korelována s nárůstem luteinizačního hormonu. Hustota NK buněk na sliznici navíc není konstantní, takže všechny vzorky by měly být analyzovány ve stejné hloubce pod povrchovým epitelem. Není divu, že výsledky jsou protichůdné. Bohužel byl na BBC Radio 4's Woman's Hour (22. ledna 2004) a v několika národních novinách zaznamenán neoficiální případ ženy s „nadměrnými přírodními zabijáckými buňkami“. 13 Jako důvod léčby se používá tzv. Nadměrný počet a aktivita NK buněk, které jsou dobře v rozmezí zdravých žen.

Souhrnné body

Přirozené zabíječské buňky (NK) jsou hlavním typem lymfocytů v děložní sliznici při implantaci a během časného těhotenství

Děložní NK buňky se liší od buněk cirkulujících v periferní krvi

Funkce uterinních NK buněk v těhotenství není známa

Testy na měření NK buněk v periferní krvi neposkytují žádné užitečné informace o NK buňkách dělohy

Použití účinných terapií ke snížení hladiny NK buněk u žen s neplodností nebo opakovaným potratem je neodůvodněné a je spojeno se známými vedlejšími účinky na matku a plod

Léčba potratu a neplodnosti

Neplodným ženám a ženám s opakovaným potratem se podává léčba, jako jsou steroidy, intravenózní imunoglobulin a léky blokující faktor nekrotizující nádorový faktor a, s pochybným cílem potlačit NK buňky. Nedávné vysoce hodnocené rozhlasové a tiskové zprávy uváděly britskou studii steroidů v opakovaném potratu, která nebyla zveřejněna, ale požaduje úspěšnost přibližně 85% ( Hodina ženy, 29. ledna 2004). 14 Jak byla tato studie kontrolována, je nejistá, ale je důležité mít na paměti účinek placeba a dobře zdokumentovaný úspěch dosažený u těchto pacientů jednoduše pomocí péče a ujištění. 15 Steroidy ani jiná léčba nabízená ženám se „zvýšenou“ hladinou NK buněk v krvi nejsou povoleny pro použití v reprodukční medicíně a všechna tato léčení jsou spojena se známými riziky pro matku a plod. Léčby jsou nabízeny navzdory nedávným pokynům Královské vysoké školy porodníků a gynekologů, Cochraneovy revizi a metaanalýze, které všechny docházejí k závěru, že neexistují žádné důkazy prokazující jejich přínos. 16 - 18 Situace připomíná publicitu a polemiku kolem imunizace otcovských leukocytů jako léčbu opakovaného potratu v 80. letech. Po mnoha záměrech a výdajích byla tato léčba americkým úřadem pro potraviny a léčiva zakázána. 19

Pochopení funkce NK děložních buněk je určitě hlavní výzvou pro reprodukci člověka. Dokud však není známo více o jejich úloze v normálním těhotenství, neexistuje důkaz, že by bylo výhodné nabídnout testování NK buněk ženám s opakujícím se potratem nebo neplodností. Ženy s těmito zoufalými podmínkami budou samozřejmě zklamány. V dnešním technologickém lékařství jsou očekávání pacientů vysoká a nedostatek diagnózy a léčby je obtížné akceptovat. Nebezpečí, které představují internetové zdroje, populární tisk a rádio zvýrazňující idiosynkratické osobní praktiky několika lékařů, by nemělo být podceňováno. Tato nešťastná skupina žen je obzvláště zranitelná finančním vykořisťováním a vystavením silnému zacházení, které dosud nemá racionální vědecký základ.

Přispěvatelé a zdroje: AM je přední mezinárodní autorita o úloze přirozených zabíječských buněk dělohy při reprodukci, PB je na Úřadu pro fertilizaci a embryologii člověka a je předním odborníkem na plodnost a LR je odborníkem na opakující se potrat a vede největší potrat. klinika v Evropě. AM poskytla vědecký základ a napsal článek. LR a PB poskytovaly klinické a etické rady. Garant je AM.